Опыт использования 1% ивермектина, как средства наружной терапии демодекоза.

Опыт использования 1% ивермектина, как средства наружной терапии демодекоза.

Авторы: Милькото Н.А., Шикалов Р.Ю., Левончук Е.А., Рослик В.И., Голубева Ю.В.

Резюме. У пациентов с папуло-пустулезной розацеа повышенная плотность клещей Demodex нарушает кожный барьер, вызывая обратимую гиперчувствительность, снижающуюся при помощи фармакологических средств. Проведено открытое наблюдательное несравнительное исследование с участием 40 пациентов с оценкой эффективности и безопасности средств лечебной косметики, содержащих 1% ивермектин: гель и крем для ухода за кожей DERMALIFE DEMODEX и DERMALIFE COUPEROSE при эритематозно-папулезных и папуло-пустулезных формах розацеа, а также их влияние на обсемененность клещом демодекс. Оценку клинического состояния пациентов и фотодокументирование проводили до начала терапии и по завершению периода наблюдения (через 3 месяца от начала лечения). Для оценки исходной тяжести поражения и эффективности терапии использовался индекс Шарки (Sharqui index). Результаты применения 1% геля и крема, содержащего ивермектин, у большинства наблюдаемых пациентов оказались весьма обнадеживающими и перспективными в плане клинической эффективности.

Summary. In patients with papulopustular form of rosacea, increased density of Demodex mites disrupts the skin barrier, causing reversible hypersensitivity that can be reduced with pharmacological agents. An open, observational, non-comparative study was conducted involving 40 patients to evaluate the efficacy and safety of 1% ivermectin-containing medicinal cosmetics: DERMALIFE DEMODEX and DERMALIFE COUPEROSE gel and cream for skin care in erythematous-papular and papulopustular forms of rosacea, as well as their effect on Demodex mite infestation. The clinical condition of patients and photo documentation were assessed before therapy and at the end of the observation period (3 months after the start of treatment). The Sharqui index was used to assess the initial severity of the lesion and the effectiveness of therapy. The results of using 1% gel and cream containing ivermectin in most of the observed patients were very encouraging and promising in terms of clinical efficacy.

 

Наиболее волнующей в психологическом плане проблемой среди дерматологических заболеваний является поражение кожи лица. Лечение папуло-пустулезных дерматозов, таких как розацеа и периоральный дерматит, остается актуальной проблемой. Среди различных причин возникновения этих заболеваний определенная роль отводится паразитарной теории [1]. Согласно ей, формированию папул и пустул способствует клещ Demodex, который поражает преимущественно кожу лица. Частота выявления клеща Demodex у пациентов с розацеа составляет 88,7%, а с периоральным дерматитом – 58,8% [2]. Клещи рода Demodex одинаково распространены среди всех рас и всех возрастных групп. Наибольшее частота поражения отмечается в возрастной группе 20-40 лет. В лабораторных исследованиях Demodex folliculorum longus выявляется чаще, чем Demodex folliculorum brevis [1], в соотношении у мужчин – 4:1, у женщин – 10:1 [3].

Розацеа является довольно часто встречающейся патологией и в структуре дерматологических диагнозов составляет от 5 до 20% [4]. Патогенез розацеа до сих пор изучен недостаточно. Способствующие факторы могут включать иммунный дисбаланс, сосудистую аномалию, нейрогенную дисрегуляцию, влияние условно-патогенных микроорганизмов, повреждение ультрафиолетом, дисфункцию кожного барьера. По последним данным, ключевая роль в развитии воспалительного процесса при розацеа отводится дисрегуляции иммунного ответа [5]. У пациентов с розацеа отмечается гиперактивный иммунный ответ на различные воздействия, повышен уровень IL1α как в пораженной, так и в интактной коже. Важную роль в иммунном ответе играют толл-подобные рецепторы (TLR). Триггерные факторы вызывают изменения, способствующие связыванию лигандов с толл-подобными рецепторами 2 типа (TLR2) и активацию кателецидинового пути. При розацеа отмечается повышенная экспрессия TLR2 на пораженной коже, повышен уровень антимикробного пептида кателцидина (LL-37) и его активатора калликреина-5 [6]. Калликреин-5 при розацеа экспрессирован во всех слоях эпидермиса, а у здоровых – только в верхних слоях. Дальнейшее развитие воспаления обусловлено секрецией кератиноцитами воспалительных протеаз (матриксные металлопротеиназы, калликреинкиназы) и антимикробных пептидов (альфа-, бетадефензины и кателицидин LL-37). Наиболее изучена роль матриксной металопротеиназы 9 (желатиназа В) в патогенезе розацеа. Её высокая концентрация связана с образованием гранулем [7].

Предполагается, что наличие условно-патогенных микроорганизмов на коже является фактором, провоцирующим воспаление. У 35-50% пациентов с розацеа количество клещей Demodex folliculorum значительно увеличивается в пораженных областях. У пациентов с папуло-пустулезной розацеа плотность Demodex, как правило, выше, чем у лиц со здоровой кожей. Клещ вызывает нарушение кожного барьера, разрушая эпителий. Это, в свою очередь, приводит к гиперчувствительности кожи, которая обратима, когда плотность клещей Demodex снижается с помощью фармакологических средств. Характеристики биопсии у пациентов, колонизированных Demodex, как правило, включают плотный лимфоцитарный инфильтрат вокруг фолликула. Именно воспалительная реакция облегчает клещу возможность проникать через эпидермис и разрушать волосяно-сальную единицу. В конечном итоге, это стимулирует чрезмерный иммунный ответ, который вызывает папулы и пустулы, характерные для папуло-пустулезной розацеа [8].

Существует множество подходов к лечению розацеа. Лекарственная терапия делится на системную, наружную и комплексную. Для системной терапии чаще всего используют антибиотики группы тетрациклинов, макролидов, системные ретиноиды. Препаратом выбора является доксициклин. Однако системная терапия имеет ряд побочных эффектов, поэтому при легком и среднетяжелом течении розацеа чаще назначается только наружное лечение [9].

Ивермектин в формах для наружного применения является новым, эффективным и хорошо переносимым средством лечения воспалительной папуло-пустулезной розацеа. Препарат показан для лечения папуло-пустулезного подтипа розацеа у пациентов старше 18 лет, применяется наружно на кожу лица ежедневно, до 4 месяцев. Обоснование применения ивермектина основано на его противовоспалительных свойствах и антипаразитарном действии.

Ивермектин относится к группе авермектина, который оказывает противовоспалительное действие путем подавления выработки провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b и TNF-альфа, индуцированных липополисахаридами, а также за счет снижения фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов и повышения уровня противовоспалительного цитокина IL-10. Структура ивермектина сходна со структурой макролидных антибиотиков, чем, возможно, обусловлены его противовоспалительные эффекты. Однако его применение не вызывает развития антибиотикорезистентности.
Ивермектин также действует на клещей Demodex folliculorum, главным образом, посредством селективного связывания и высокого сродства к глутамат-регулируемым хлорным каналам, находящимся в нервных и мышечных клетках беспозвоночных. Ивермектин – это макроциклический лактон с широким спектром активности против множества паразитических организмов, включая, помимо Demodex, также возбудителей онхоцеркоза, стронгилоидоза, педикулеза и чесотки.

Ивермектин при приеме внутрь метаболизируется в печени с помощью CYP3A4 и имеет период полувыведения около 6,5 дней. Пиковая концентрация в сыворотке достигается приблизительно через 10 часов после применения. Ивермектин относится к категории C по беременности, но тератогенные эффекты наблюдались у животных лишь после перорального применения. При использовании местной формы в соответствии с инструкцией по применению системная абсорбция незначительна [10].

Эффективность и безопасность 1% крема ивермектин была изучена у пациентов с умеренным и тяжелым течением папуло-пустулезного подтипа розацеа и подтверждена в рамках двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых 12-недельных исследований в США и Канаде [10]. В другом исследовании изучалась эффективность применения 1% крема ивермектин 1 раз в сутки в сравнении с 15% гелем азелаиновой кислоты при применении 2 раза в сутки. Результаты показали статистически достоверное преимущество 1% крема ивермектин и длительное клиническое улучшение (в течение 40 недель), а также благоприятный профиль безопасности 1% крема ивермектин на протяжении 52 недель терапии. Также проводилось сравнение и статистически подтверждена более высокая эффективность 1% крема ивермектин 1 раз в сутки в сравнении с 0,75% кремом метронидазола 2 раза в сутки у пациентов с умеренным и тяжелым течением папуло-пустулезного розацеа. При пролонгировании исследования достигалась более длительная ремиссия при наружном применении ивермектина по сравнению с метронидазолом [11].

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности средств лечебной косметики, содержащих 1% ивермектин: гель и крем для ухода за кожей DERMALIFE DEMODEX, гель и крем для ухода за кожей DERMALIFE COUPEROSE при эритематозно-папулезных и папуло-пустулезных формах розацеа, а также их влияние на обсемененность клещом Demodex.

Материалы и методы. Проведено исследование эффективности двух средств лечебной косметики, содержащих 1% ивермектин. В исследовании принимали участие пациенты с эритематозно-папулезными и папуло-пустулезными формами розацеа, получавшие амбулаторное лечение в УЗ «Минский областной клинический центр дерматовенерологии». Диагноз устанавливался на основании анамнеза и клинической картины. В исследование включались только пациенты с положительным результатом микроскопического исследования кожи на Demodex (качественное определение).

Под наблюдением находились 40 пациентов. 20 получали DERMALIFE DEMODEX, 20 – DERMALIFE COUPEROSE. Средства наносились наружно на кожу лица ежедневно, гель утром и крем вечером, в течение 12 недель.

Оценку клинического состояния пациентов и фотодокументирование проводили до начала терапии и по завершению периода наблюдения (через 3 месяца от начала лечения). Для оценки исходной тяжести поражения и эффективности терапии использовался индекс Шарки (Sharqui index), оценивающий тяжесть заболевания по четырехбальной шкале и учитывающий такие признаки как выраженность эритемы, количество папул, пустул, телеангиэктазий, наличие ринофимы [12]. У пациентов, включенных в исследование, случаев ринофимы не наблюдалось.

Таблица 1– Индекс тяжести розацеа (индекс Шарки)

Признаки Баллы
0 1 2 3
Эритема нет слабая умеренная тяжелая
Папулы 0 5 5-10 10
Пустулы 0 5 5-10 10
Телеангиэктазии нет 5 5-10 10
Ринофима нет нет нет наблюдается

Через две недели после окончания лечения пациентам повторно проводилось микроскопическое исследование на Demodex.

Результаты и обсуждение

Все пациенты оценили общую эффективность используемых средств как удовлетворительную и высокую. Двух пациенток не устроила консистенция дневного геля DERMALIFE DEMODEX, однако при этом они также оценили результаты как удовлетворительные.

Визуально отмечалось уменьшение количества расширенных сосудов (при этом, однако, сосуды мелкого калибра остались интактными), снижение количества папул и пустул (рис.1,2).

Рисунок 1. – Пациент Н до лечения и через 12 недель применения крема DERMALIFE DEMODEX


Рисунок 2. – Пациент А до лечения и через 12 недель применения крема DERMALIFE COUPEROSE

Показатели индекса Шарки после лечения достоверно снизились в обеих исследуемых группах. При этом не выявлено значимых различий в результатах лечения между группами. Наиболее выраженное снижение отмечено для таких признаков, как «количество пустул» и «количество папул» (рис.3,4)

Рисунок 3. – Показатели индекса Шарки до лечения и через 12 недель применения крема DERMALIFE DEMODEX

Рисунок 4. – Показатели индекса Шарки до лечения и через 12 недель применения крема DERMALIFE COUPEROSE

Результаты исследования на Demodex folliculorum после проведенного лечения стали отрицательными у 73,7% пациентов первой группы и у 72,8% пациентов второй группы.

Заключение

Результаты применения 1% геля и крема, содержащего ивермектин, у большинства наблюдаемых пациентов оказались весьма обнадеживающими и перспективными в плане клинической эффективности.

Хочется надеяться, что будущее добавит в арсенал белорусских дерматологов средства с доказанной эффективностью и хорошим профилем безопасности для терапии пациентов с различными клиническими формами папуло-пустулезных дерматозов лица.

Полученные нами данные позволяют рекомендовать гель и крем для ухода за кожей DERMALIFE DEMODEX, гель и крем для ухода за кожей DERMALIFE COUPEROSE для использования при эритематозно-папулезных и папуло-пустулезных формах розацеа.

Литература
1. Акне и розацеа / под ред. Н. Н. Потекаева. – Москва : БИНОМ, 2007 – 213 с.
2. Кубанов, А.А., Демодекоз / А. А. Кубанов, Ю. А. Галлямова, А. С. Гревцева // Лечащий Врач. № 11 – 2014 – С.44-46.
3. Bohdanowicz D., Raszeja-Kotelba B. Demodex in the pathogenesis of certain skin diseases // Post Dermatol Alergol. 2001. 18, 51-53.
4. Адаскевич, В. П. Акне вульгарные и розовые : руководство / В. П. Адаскевич. – Москва : Медицинская книга ; Нижний Новгород : Издательство НГМА, 2005. – 159 с.
5. Самцов, А. В. Акне и акнеформные дерматозы. / А. В. Самцов. – 2-е изд. доп. и перераб. – М.: ООО «ФАРМТЕК», 2014. – 352 с.
6. Роль сосудистых нарушений в возникновении и поддержании воспаления в патогенезе розацеа / Н. А. Слесаренко, М. А. Леонова, Н. Б. Захарова и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2012. Т. 8, № 2. – С. 650-654.
7. Jang Y. H. et al. Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinases in the granulomatous rosacea compared with the non‐granulomatous rosacea // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. – 2011. – Vol. 25, № 5. – P. 544-548.
8. Tan J, Schöfer H, Araviiskaia E, Audibert F, Kerrouche N, Berg M; RISE study group. Prevalence of rosacea in the general population of Germany and Russia – The RISE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Mar;30(3):428-434.
9. Кубанова А.А., Махакова Ю.Б. Розацеа: диагностика и лечение. Вестник дерматологии и венерологии. 2015; (4): 27-35. Kubanova A.A., Mahakova Ju.B. Rosacea: diagnosis and treatment. Vestnik dermatologii i venerologii. 2015; (4): 27-35.
10. Stein Gold L, Kircik L, Fowler J, et al. Efficacy and safety of ivermectin 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: results of two randomized, double blind vehicle controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol. 2014;13:316-23.
11. Taieb A, Ortonne JP, Ruzicka T, Roszkiewicz J, Berth-Jones J, Peirone MH, Jacovella J. Ivermectin Phase III study group. Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0,75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Br J Dermatol. 2015 Apr;172(4):1103-1110.
12. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии. Москва: Бином, 2014: 261-273.